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       這項新研究提供了一個答案,解釋了為什么癌細胞消耗和使用營養物質的方式不同于健康細胞,以及這種差異如何促進其生存和生長



趙英明教授:癌細胞消耗營養物質的方式到底是什么?

這一發現公布在10月23日的Nature雜志上,指出了乳酸(一種新陳代謝的終產物)改變了被稱為巨噬細胞的免疫細胞的功能,從而改變了它的行為。文章的通訊作者是芝加哥大學趙英明教授,趙英明教授早年畢業于華東理工大學,主要方向是蛋白質組學、蛋白翻譯后修飾和生物質譜學。趙教授研究組是目前世界上發現蛋白質新修飾最多的實驗室,已首先報道了賴氨酸的丙酰化、丁酰化、琥珀酰化、巴豆酰化、丙二酸酰等新蛋白修飾。 詳細全文




芝加哥大學的研究人員領導的一項新研究回答了為什么癌細胞消耗和使用營養物的方式與健康人不同的原因,以及這種差異如何促進其生存和生長。

這一發現公布在10月23日的Nature雜志上,指出了乳酸(一種新陳代謝的終產物)改變了被稱為巨噬細胞的免疫細胞的功能,從而改變了它的行為。文章的通訊作者是芝加哥大學趙英明教授,趙英明教授早年畢業于華東理工大學,主要方向是蛋白質組學、蛋白翻譯后修飾和生物質譜學。趙教授研究組是目前世界上發現蛋白質新修飾最多的實驗室,已首先報道了賴氨酸的丙酰化、丁酰化、琥珀酰化、巴豆酰化、丙二酸酰等新蛋白修飾。曾在Cell, Nature, Science, Nat Chem Biol, Mol Cell, PNAS等一流學術期刊上發表多項研究成果。

所有細胞都需要產生能量來維持生命,但是癌細胞為了快速生長和繁殖,對能量的需求不斷增加。了解不同類型的細胞如何自我維持或代謝是一個有吸引力的研究領域,因為可以開發新的藥物來中斷和利用這一過程。代謝對于免疫細胞的應答也很重要,免疫細胞需要防御有害病原體,例如病毒,細菌和已發生變化的人體自身細胞,例如癌細胞。

Warburg效應

多年來,生物學家們一直圍繞著圍繞細胞新陳代謝如何影響細胞功能展開了很多研究。大約90年前,德國生理學家Otto Warburg首先提出了一個問題,即為什么某些細胞吸收營養的方式不同。他知道正常細胞利用氧氣通過稱為氧化磷酸化的過程將食物轉化為能量。但是當他觀察癌細胞時,他發現它們更喜歡通過糖酵解來促進其生長,糖酵解是一個消耗和分解葡萄糖的過程。這個現象被稱為“the Warburg effect”。這一發現為癌癥新陳代謝領域奠定了基礎,Warburg也因此于1931年獲得諾貝爾獎。

乳酸是Warburg效應的最終產物,長期以來一直被認為是代謝廢物。最近的研究表明,乳酸可以調節許多細胞類型的功能,例如免疫細胞和干細胞。因此,乳酸不僅不是廢物,而且可能是與Warburg效應相關疾病中細胞功能的關鍵調節劑。

然而,盡管取得了一些進展,但是乳酸控制細胞功能的機制仍是未知的,這是這一領域的一個長期存在的基本問題。而且,由于Warburg效應幾乎發生在所有癌癥中,因此闡明其機制,也就意味著可以用于開發針對多種類型癌癥的廣泛新靶向療法。

趙英明教授表示,“Warburg效應如此有趣的原因在于,它是一種重要且常見的癌癥現象,但沒人能了解這一過程是否對腫瘤中各種類型的細胞具有調節功能,以及如何發揮作用。作為一名生物化學家和技術人員,我想要弄清楚像這樣令人興奮的問題和細節的答案。”

趙教授等人采用了質譜技術來分析驅動Warburg效應的機制。他們發現,在此過程中生成的化合物乳酸也起著非代謝的作用。乳酸是一種新型組蛋白修飾的來源和刺激物,他們稱之為組蛋白乳酸化作用(histone lactylation,生物通注)。

組蛋白乳酸化作用

組蛋白是在真核細胞核中發現的一組蛋白質,它們將DNA組織成結構單元并控制表達哪些基因。反過來,那些特定的基因也決定了細胞的類型和功能。

研究人員證明,組蛋白的乳酸化作用可以改變這些結構單元,從而改變表達的基因,以及巨噬細胞,白細胞的功能,白細胞在感染和癌癥中起著重要的作用。

巨噬細胞產生乳酸的原因是細菌感染或腫瘤中缺乏足夠的氧氣供應(缺氧),這兩種因素會刺激糖酵解。研究人員使用接觸細菌的巨噬細胞作為模型系統,發現組蛋白的乳酸化作用將細胞從促炎和抗菌狀態(稱為M1)改變為消炎和修復狀態(稱為M2)。

為了響應細菌感染,巨噬細胞必須迅速反應,幫助殺死細菌并向感染部位募集更多的免疫細胞。在此過程中,巨噬細胞轉換為有氧糖酵解,后者支持產生稱為細胞因子的促炎性免疫物質。

然而,研究人員發現隨著時間變長,這種代謝轉換也會增加乳酸,從而刺激組蛋白乳酸化表達穩定的基因,這些基因可能修復感染期間對宿主的附帶損害。

盡管這種修復性M2巨噬細胞表型有助于控制感染期間的損害,但它在腫瘤中的存在會促進癌癥的生長,轉移和免疫抑制。

有趣的是,研究人員還在從小鼠黑素瘤和肺部腫瘤中分離出的巨噬細胞中檢測到了組蛋白乳酸化,并觀察到組蛋白乳酸化與修復性M2巨噬細胞產生的促癌基因之間存在正相關。這些發現表明巨噬細胞中高乳酸和組蛋白的乳酸化水平可能有助于腫瘤的形成及其進展。

“單一代謝物對免疫細胞功能具有如此強大的作用令人驚訝。我們對組蛋白乳酸化的發現及其對巨噬細胞生物學的影響,是了解乳酸如何改變其他細胞類型,以及揭開Warburg效應,了解其對人類疾病影響之謎的藍圖。”

作者說,這僅僅是個開始。他們推測癌細胞和其他免疫細胞,例如T細胞,可以通過這種機制進行調節。除癌癥外,在其他疾病中也觀察到了Warburg效應,包括敗血癥,自身免疫性疾病,動脈粥樣硬化,糖尿病和衰老。因此還需要對這種新的組蛋白修飾的作用和調控進行更多的研究。

這一發現在細胞代謝和基因調控之間建立了令人興奮的,之前未知的聯系,將對人類健康產生潛在的影響。

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作者簡介:
趙英明 博士


美國芝加哥大學教授
中國科學院上海藥物研究所客座研究員
主要研究領域
主要致力于研究和發展基于生物質譜的各種新型蛋白質組學技術和生物信息學技術,對蛋白質及其翻譯后修飾進行高效、高靈敏度、準確和系統性地分析,并運用這些技術來研究蛋白質及其修飾的細胞通路、相互作用(cross-talks)及其網絡。正在進行的研究工作包括:運用基于定量蛋白質組學的技 術手段來鑒定生物標志物并進行相關個體化藥物治療基礎的研究;通過各種細胞過程中蛋白修飾的定量動態行為研究,來闡述蛋白修飾通路的生物學功能;系統性的 研究蛋白修飾調控酶的底物,并闡述其相應的生物學功能;基于蛋白修飾調控酶新功能的藥物靶標鑒定,以及小分子化合物的藥物靶標鑒定。



 

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